探究胰腺老化的進(jìn)展
更新時(shí)間:2017-01-17 點(diǎn)擊次數(shù):2579次胰腺是體內(nèi)兼有外分泌功能和內(nèi)分泌功能的zui大腺體,在維持機(jī)體正常有序的消化吸收和物質(zhì)代謝中起重要作用。隨著年齡增長(zhǎng),胰腺逐年老化,表現(xiàn)為重量減輕、體積縮小、組織結(jié)構(gòu)改變、內(nèi)外分泌功能下降及各種酶活性下降等,同時(shí)伴隨各種胰腺疾病的高發(fā)病率。本文就胰腺老化的相關(guān)研究作一簡(jiǎn)要介紹。
1 大體結(jié)構(gòu)
胰腺的重量隨年齡的增加而逐步減輕。在30歲時(shí)zui重,約60~100 g,50歲以后開始減輕,80歲時(shí)可減到40 g左右。胰腺重量減輕與胰腺細(xì)胞減少有關(guān)。超聲波檢查證明胰腺前后徑隨年齡增長(zhǎng)而減少。胰腺位置亦隨年齡增加而降低,有時(shí)可抵達(dá)第二腰椎水平。尸檢發(fā)現(xiàn)老年正常人的主胰管變粗,分支胰管擴(kuò)張。胰管不規(guī)則擴(kuò)張,較寬的胰管可形成囊狀擴(kuò)張,有部分胰管由于纖維組織增生而狹窄。老年人有些胰管中的分泌液黏稠甚至有蛋白栓,有誘發(fā)胰腺疾病的危險(xiǎn)。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)檢查發(fā)現(xiàn),主胰管管徑隨著年齡增加而逐步增粗,部分人群中有胰管不全性狹窄,但無(wú)其他病變存在。老年人胰腺的主胰管及副胰管長(zhǎng)度變化不大,但胰頭及胰體部的主副胰管管徑較年輕人明顯增寬。Glaser等〔1〕分析了18歲到91歲正常人的胰管直徑超聲測(cè)量結(jié)果,發(fā)現(xiàn)胰管直徑隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸增加,但都不超過(guò)3 mm。他們認(rèn)為即使是老年人,一旦主胰管直徑超過(guò)3 mm就可以確定存在胰腺疾病。
2 組織結(jié)構(gòu)
胰腺老化主要表現(xiàn)在腺體的纖維化,尤其是彌漫性纖維化隨著年齡的增長(zhǎng)而日趨嚴(yán)重。50歲后可減少至60%;腺細(xì)胞空泡化,酶原顆粒減少,微小脂肪顆粒沉著。腺管上皮由柱狀化生為復(fù)層扁平細(xì)胞,血管壁肥厚、硬化,在血管周圍有豐富的含脂褐素細(xì)胞。結(jié)締組織增生,間質(zhì)纖維化,伴局灶性脂肪沉積。胰腺的組織結(jié)構(gòu)隨年齡增加而呈現(xiàn)漸進(jìn)性畸變,同時(shí)胰腺體積密度和B細(xì)胞密度隨老化而增加,胰腺內(nèi)胰島數(shù)亦隨年齡增加。胰島內(nèi)非B細(xì)胞群不因年齡不同而出現(xiàn)明顯定量變化〔2〕。在老化胰腺內(nèi)可見(jiàn)到胰島結(jié)構(gòu)受破壞,并融合成大的胰島細(xì)胞團(tuán),同時(shí)胰島發(fā)生纖維化及含鐵血黃素沉積。超聲檢查顯示40歲以后胰腺回聲開始隨著年齡逐漸增加,80歲以上人群中所有人胰腺回聲顯著高于正常肝臟回聲。胰腺老化導(dǎo)致胰腺回聲增高,老年人胰腺回聲高是一種正?,F(xiàn)象〔1〕。
由于老年人胰腺血管硬化,可加重胰腺組織缺血,約10%老年人胰腺導(dǎo)管上皮出現(xiàn)增生,且隨年齡增長(zhǎng)而增加。有文獻(xiàn)報(bào)道,在受檢者中約88%出現(xiàn)胰腺導(dǎo)管上皮增生,約74%出現(xiàn)胰腺導(dǎo)管周圍組織纖維化,并且約有62%表現(xiàn)為導(dǎo)管囊狀擴(kuò)張,約40%出現(xiàn)導(dǎo)管腔內(nèi)蛋白栓子。上述變化隨年齡增加其頻度及強(qiáng)度也增加。研究還發(fā)現(xiàn)作為引流胰腺小葉的小葉間導(dǎo)管的病理變化在胰腺實(shí)質(zhì)老化的過(guò)程中起重要作用。
3 外分泌功能
隨著年齡的增加,胰腺的胰酶分泌功能減弱,分泌量下降,胰酶的活性明顯降低,因而老年人若攝食過(guò)多的脂肪食物會(huì)出現(xiàn)腹瀉。據(jù)報(bào)道,老年人十二指腸液的胰淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶降低,并認(rèn)為20%的老年人脂肪酶減少,40%脂質(zhì)消化不良,27%肌纖維消化不良。老年人胰液分泌速率和碳酸氫鹽排出量比年輕人為少,在應(yīng)用膽囊收縮素、促胰酶素刺激后,脂肪酶、淀粉酶和胰蛋白酶的分泌量也較低。在人的衰老過(guò)程中,胰酶分泌量呈現(xiàn)逐漸降低趨勢(shì),而胰液分泌量及碳酸氫鹽分泌量則呈現(xiàn)類拋物線改變〔3〕。人類血漿中存在胰脂肪酶和胰蛋白酶,其活性及濃度可以間接反映胰腺外分泌功能。研究發(fā)現(xiàn)年輕人與老年人血漿胰酶濃度相差不多,血漿胰酶催化活性不受年齡影響。目前較為一致的看法是老化主要影響胰腺外分泌的儲(chǔ)備能力,使其受損甚至喪失,而對(duì)基礎(chǔ)胰腺分泌影響不大。
以來(lái)多組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示胰腺導(dǎo)管細(xì)胞分泌功能隨年齡增加不發(fā)生顯著變化,而胰腺腺泡細(xì)胞分泌儲(chǔ)備功能隨老化而明顯降低,即對(duì)各種促分泌因素的反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng),反應(yīng)能力下降。早期有研究者以大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,按月齡分為幼年組和老年組,應(yīng)用膽胰液轉(zhuǎn)流、腸促胰液素及膽囊收縮素刺激胰液分泌,結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰液分泌量及碳酸氫鹽分泌量在膽胰液轉(zhuǎn)流及腸促胰液素刺激下不隨年齡不同而表現(xiàn)明顯差異,老齡大鼠的胰液中蛋白質(zhì)含量在膽胰液轉(zhuǎn)流及zui大量膽囊收縮素刺激下增加幅度明顯低于幼鼠組,認(rèn)為胰腺外分泌功能隨年齡增加而降低。關(guān)于基礎(chǔ)狀態(tài)下的胰酶分泌在老齡大鼠與幼鼠之間的差別,存在的分歧。有人在不阻斷膽汁流出同時(shí)外引流胃酸前提下置管外引流胰液,通過(guò)分析基礎(chǔ)狀態(tài)下收集得的胰淀粉酶及胰蛋白質(zhì)分泌量發(fā)現(xiàn)老齡大鼠胰酶分泌能力比幼鼠低至少20%。Kimura等〔4〕認(rèn)為不同年齡組之間基礎(chǔ)胰酶分泌無(wú)顯著性差異,然而他們所采用的實(shí)驗(yàn)方法是在離體灌注胰腺上進(jìn)行的。還有學(xué)者通過(guò)手術(shù)置管分別外引流膽汁、胰液來(lái)觀察大鼠基礎(chǔ)胰液分泌能力,結(jié)果顯示老年大鼠與幼鼠之間無(wú)顯著差異。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)老化胰腺對(duì)飲食的適應(yīng)性變化不及正常胰腺,在進(jìn)食高脂食物及高淀粉食物后,老化的胰腺組織內(nèi)胰脂肪酶及淀粉酶濃度均不相應(yīng)升高,但是胰腺腺泡細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成能力并不受機(jī)體老化的影響,胰島素可顯著提高胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)的淀粉酶及其mRNA水平〔5〕。
4 內(nèi)分泌功能
多數(shù)老年人胰島能較好地維持其功能,胰島總量一般不減少。但胰島鈣化往往隨年齡增大而增加,此主要與動(dòng)脈粥樣硬化,血供減少有關(guān)。老年人胰腺的基礎(chǔ)內(nèi)分泌功能變化不大,而在促分泌因子作用下,老年人胰腺分泌胰島素的時(shí)間延遲,同時(shí)老年人胰島素的生物學(xué)活性明顯降低,組織細(xì)胞膜的胰島素受體數(shù)也逐漸減少,胰島素與其受體的親和力較中青年降低40%~50%。老年人糖耐量降低,主要與胰島素活性降低及胰島B細(xì)胞功能下降有關(guān)。Michael等〔6〕研究發(fā)現(xiàn),老年人胰島素敏感指數(shù)比青年人低50%,然而胰島B細(xì)胞功能并不相應(yīng)提高,而是同時(shí)降低,表現(xiàn)為具有免疫活性的胰島素、葡萄糖刺激下的急性胰島素反應(yīng)及zui適血糖增強(qiáng)下精氨酸誘導(dǎo)的急性胰島素反應(yīng)相應(yīng)降低。近來(lái)發(fā)現(xiàn)老年人糖耐量降低與胰淀粉樣多肽分泌增多有關(guān),藥理劑量下,胰淀粉樣多肽有拮抗胰島素的作用,引起外周胰島素抵抗,例如減低骨骼肌葡萄糖攝取量,抑制糖元合成,促進(jìn)肝及骨骼肌內(nèi)糖元分解等。胰淀粉樣多肽的年齡分泌量曲線呈現(xiàn)U形圖像,即年輕人與老人分泌的胰淀粉樣多肽高于中年人〔7〕。胰島素與胰淀粉樣多肽的分泌比率在不同年齡、不同血糖濃度下變化不定,這一結(jié)果否定了關(guān)于胰島素與胰淀粉樣多肽的固定比率分泌的假設(shè)。雖然胰島素與胰淀粉樣多肽均由B細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒釋放,但兩者之間的比例不定,其具體調(diào)節(jié)機(jī)制目前仍不清楚。我們認(rèn)為老年人胰島素活性降低與胰淀粉樣多肽分泌增多有關(guān)。關(guān)于胰淀粉樣多肽具體作用還不*清楚,有學(xué)者〔8〕報(bào)道胰淀粉樣多肽可促使胰腺泡細(xì)胞更多的攝取葡萄糖,他們認(rèn)為淀粉素在胰島-胰腺泡軸中起某種生理作用。多年來(lái)很多學(xué)者從不同方面研究了老化對(duì)胰島素分泌的影響,然而大多數(shù)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)所得出的結(jié)果互不支持,相互之間存在明顯分歧,這種情況主要與體內(nèi)很難直接測(cè)量胰島分泌的胰島素和其他因素(例如慢性疾病、肥胖及生理活性等)的干擾有關(guān)。
胰腺內(nèi)分泌功能的研究多以動(dòng)物為模型,雖然不同物種之間胰腺結(jié)構(gòu)和功能略有差異,但從進(jìn)化上來(lái)看,低等動(dòng)物的變化近似反應(yīng)人類的變化。自然的老化過(guò)程常常伴隨著內(nèi)分泌功能的衰退,zui常見(jiàn)的特征性改變是糖耐量受損,表現(xiàn)為血糖升高時(shí)胰島素的分泌峰值出現(xiàn)時(shí)間隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸延長(zhǎng),同時(shí)胰島素水平下降至正常濃度的時(shí)間亦逐漸延長(zhǎng);血糖水平下降速度減慢〔9,10〕。胰島素在糖代謝中起重要作用,因此人們做了大量動(dòng)物試驗(yàn)觀察不同年齡段的離體胰島在葡萄糖刺激下的胰島素分泌能力。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為隨年齡增長(zhǎng)胰島在葡萄糖刺激下分泌胰島素的能力下降〔11,12〕,這可能與胰島細(xì)胞表面存在的葡萄糖載體 (GLUT2)數(shù)量隨年齡增長(zhǎng)而逐漸減少有關(guān)。胰島素的分泌還受非糖類促分泌因子(如2酮異己酸、3異丁基1甲基黃嘌呤和精氨酸等)的調(diào)控,老化對(duì)上述調(diào)節(jié)因子的促胰島素分泌作用影響不大。盡管老化胰腺的胰島素分泌功能下降,然而老年大鼠的胰島內(nèi)胰島素含量明顯高于幼鼠〔11〕。這一現(xiàn)象可能與胰島代償增生有關(guān),然而胰島素低分泌的機(jī)制還不清楚。Tanigawa等〔13〕觀察三組不同年齡段的接受胰腺大部切除的大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年大鼠胰島細(xì)胞的復(fù)制能力明顯低于另兩組,他們認(rèn)為胰腺老化導(dǎo)致胰島分泌功能及復(fù)制功能的降低??傊?,胰腺的內(nèi)分泌系統(tǒng)隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生一定程度的功能障礙,這種變化主要是由激素清除動(dòng)力學(xué)改變,機(jī)體對(duì)胰島素的利用率降低等引起的。
胰高血糖素的基礎(chǔ)分泌量、對(duì)刺激的反應(yīng)性及血漿濃度不隨年齡而發(fā)生顯著變化。
5 胰管組織的元素變化
隨著年齡的變化,胰管組織的組成成分會(huì)發(fā)生某些變化。在胰管中只有元素鎂隨年齡增長(zhǎng)而顯著增加,其他元素?zé)o顯著變化。元素鈣、鎂和鐵的含量在總膽管和胰管之間存在明顯正相關(guān),也就是說(shuō)當(dāng)總膽管中的元素鈣、鎂和鐵的含量增加時(shí),胰管中的元素鈣、鎂和鐵的含量也增加〔14〕。
隨著我國(guó)人口老齡化的發(fā)展,不久的將來(lái)會(huì)有更多的與老化有關(guān)的疾病發(fā)生,如何加強(qiáng)老化相關(guān)疾病的防治就成為醫(yī)學(xué)界當(dāng)*分重要的任務(wù)。胰腺老化作為老齡化相關(guān)疾病的重要組成部分還有很多需要研究的方面,因此具有很好的前景。